Las señales de los nociceptores se transmiten a las neuronas del asta dorsal de la médula espinal. La percepción de los estímulos nocivos surge de las señales en las ramas axónicas periféricas de las neuronas sensoriales nociceptivas, cuyos cuerpos celulares se encuentran en los ganglios de la raíz dorsal o en los ganglios trigéminos. Las ramas centrales de estas neuronas terminan en la médula espinal de manera altamente ordenada. La mayoría termina en el asta dorsal. Las neuronas aferentes primarias que transmiten modalidades sensoriales distintas terminan en diferentes láminas.

Por lo tanto, existe un vínculo estrecho entre la organización anatómica de las neuronas del asta dorsal, sus propiedades receptivas y su función en el procesamiento sensorial. Muchas neuronas en la lámina más superficial del asta dorsal, denominada lámina I o capa marginal, responden a estímulos nocivos transmitidos por fibras Adelta y C. Debido a que responden selectivamente a la estimulación nociva, se les ha llamado neuronas específicas de la nocicepción. Este conjunto de neuronas proyecta hacia centros cerebrales superiores, en particular el tálamo. Una segunda clase de neuronas de la lámina I recibe señales de fibras C activadas selectivamente por frío intenso. Otras clases de neuronas de la lámina I responden de manera gradual tanto a estímulos mecánicos inocuos como nocivos, y por lo tanto se denominan neuronas de rango dinámico amplio.

La lámina II, la sustancia gelatinosa, es una capa densamente compacta que contiene muchas clases diferentes de interneuronas locales, algunas excitatorias y otras inhibitorias. Algunas de estas interneuronas responden selectivamente a entradas nociceptivas, mientras que otras también responden a estímulos inocuos. Las láminas III y IV contienen una mezcla de interneuronas locales y neuronas de proyección supraspinal. Muchas de estas neuronas reciben señales de fibras aferentes Abeta que responden a estímulos cutáneos inocuos, como la deflexión de los pelos y la presión ligera. La lámina V contiene neuronas que responden a una amplia variedad de estímulos nocivos y proyectan hacia el tronco encefálico y el tálamo. Estas neuronas reciben entradas directas de fibras Abeta y Adelta y, debido a que sus dendritas se extienden hasta la lámina II, también están inervadas por nociceptores de fibras C.

Las neuronas de la lámina V también reciben señales de nociceptores en tejidos viscerales. La convergencia de entradas nociceptivas somáticas y viscerales sobre neuronas individuales de la lámina V proporciona una explicación para el fenómeno llamado “dolor referido”, una condición en la cual el dolor proveniente de una lesión en un tejido visceral se percibe como originado en una región de la superficie corporal. Por ejemplo, los pacientes con infarto de miocardio frecuentemente reportan dolor en el brazo izquierdo además del pecho.

Este fenómeno ocurre porque una sola neurona de la lámina V recibe señales sensoriales de ambas regiones, y por lo tanto, la señal de esta neurona no informa a los centros cerebrales superiores sobre la fuente de la entrada. Como consecuencia, el cerebro a menudo atribuye incorrectamente el dolor a la piel, posiblemente porque predominan las entradas cutáneas. Otra explicación anatómica para casos de dolor referido es que los axones de las neuronas sensoriales nociceptivas se ramifican en la periferia, inervando tanto la piel como los objetivos viscerales. Las neuronas de la lámina VI reciben entradas de fibras de gran diámetro que inervan músculos y articulaciones. Estas neuronas se activan por movimientos articulares inocuos y no contribuyen a la transmisión de información nociceptiva. En contraste, muchas neuronas ubicadas en las láminas VII y VIII, las regiones intermedia y ventral de la médula espinal, sí responden a estímulos nocivos.

Estas neuronas típicamente tienen propiedades de respuesta complejas porque las entradas de los nociceptores hacia estas neuronas se transmiten a través de muchas sinapsis intermedias. Las neuronas de la lámina VII a menudo responden a la estimulación de ambos lados del cuerpo, mientras que la mayoría de las neuronas del asta dorsal reciben entradas unilaterales. Por lo tanto, se piensa que la activación de las neuronas de la lámina VII contribuye a la calidad difusa de muchas condiciones de dolor.

Las neuronas sensoriales nociceptivas que activan las neuronas del asta dorsal de la médula espinal liberan dos clases principales de neurotransmisores. El glutamato es el neurotransmisor principal de todas las neuronas sensoriales primarias, sin importar la modalidad sensorial. Los neuropéptidos se liberan como cotransmisores por muchos nociceptores con axones no mielinizados. Estos péptidos incluyen sustancia P, péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), somatostatina y galanina. El glutamato se almacena en vesículas pequeñas y claras al microscopio electrónico, mientras que los péptidos se concentran en vesículas densas y grandes en los terminales centrales de las neuronas sensoriales nociceptivas. Los sitios de almacenamiento separados permiten que estas dos clases de neurotransmisores se liberen bajo diferentes condiciones fisiológicas. De los neuropéptidos expresados por las neuronas sensoriales nociceptivas, las acciones de la sustancia P, miembro de la familia de péptidos neuroquininas, han sido estudiadas en mayor detalle. La sustancia P se libera desde los terminales centrales de los aferentes nociceptivos en respuesta a lesión tisular o tras estimulación intensa de los nervios periféricos.

Su interacción con los receptores de neuroquinina en las neuronas del asta dorsal provoca potenciales postsinápticos excitatorios lentos que prolongan la despolarización inducida por el glutamato. Aunque las acciones fisiológicas del glutamato y los neuropéptidos en las neuronas del asta dorsal son diferentes, estos transmisores actúan de manera coordinada para regular las propiedades de disparo de las neuronas del asta dorsal.

No existe un mecanismo eficiente para la recaptación de péptidos en los terminales nerviosos, por lo que los neuropéptidos liberados desde los terminales sensoriales se difunden a mayor distancia que el glutamato y, por lo tanto, ejercen influencias excitatorias sobre muchas neuronas del asta dorsal cercanas al sitio de liberación. Este sistema de señalización difusa puede contribuir al carácter poco localizado de muchas condiciones de dolor. Además, los niveles de expresión de neuropéptidos en las neuronas nociceptivas primarias están elevados en algunas condiciones patológicas. Estos cambios reactivos en la expresión de péptidos pueden contribuir a la mayor excitabilidad de las neuronas del asta dorsal que acompaña a algunos estados de dolor crónico.

Los detalles de la interacción de los neuropéptidos con sus receptores en las neuronas del asta dorsal han sugerido estrategias para la regulación del dolor. La infusión de sustancia P acoplada a una neurotoxina en el asta dorsal de animales experimentales resulta en la destrucción selectiva de neuronas que expresan receptores de neuroquinina. Los animales tratados de esta manera no desarrollan la sensibilización central que normalmente se asocia con la lesión periférica.